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      2. 基于激光顶空分析法的CCIT方法学开发

         

        容器密封完整性

         
        为了确保患者安全,做好容器密封完整性(CCI)对所有无菌注射产品是非常重要的。良好的CCI防止污染物的进入,如微生物和气体,这会对产品的无菌性和/或有效性产生负面影响。并非所有可能导致CCI丢失的缺陷都可以使用视觉检查过程来检测。例如,玻璃中的微小裂纹可能隐藏在铝卷曲密封下面。或者一个容器只是暂时失去了密封性,现在似乎是密封的,即使无菌产品和非无菌环境之间有不需要的交换发生。 因此,需要进行测试,以确保产品包装的密封性没有受到损害。

        最近的监管指南清楚地表明,CCI测试没有黄金标准“ 选择合适的CCI测试方法应取决于特定的容器密封系统、产品生命周期中的阶段以及所需的测试产量。

        美国药典usp<1207>描述了各种可用的CCI测试技术,并在产品生命周期的各个阶段提供方法开发和验证的指导。顶空分析(即对产品上方区域的分析)被描述为确定性CCI测试,这比使用概率方法(如蓝色染料进入和微生物挑战测试[1],[2])更可取。

         

        顶空气体分析测试

         
        对于用改良顶空制备的无菌产品,泄漏自然会导致空气从周围环境中进入。因此,测得的顶空氧浓度的增加将意味着CCI的损失。然而,当容器有一个已经含有大气空气的顶空(即未经修改的顶空)时,泄漏不会自然导致顶空气体组成的变化。对于这种情况,lighthouse 开发了一种替代的CCI测试方法,它是基于二氧化碳作为示踪气体的入口。由于在大气条件下自然存在的二氧化碳很少,这是一个可靠的选择,因为即使是少量的浓度增加也会标志着密封完整性的失败。
         
        通过将带有空气顶空的容器放置在富含二氧化碳的环境中,样品可以在顶空分析之前进行预处理。当测量结果显示样品顶空的二氧化碳含量增加时,气体就能进入容器,这意味着容器失去了CCI。该方法在概念上与概率蓝染色法非常相似,但具有确定性、快速、无损、分析等显著优点。

         

        方法开发

         
        顶空气体分析测试方法具有确定性和分析性,因此可以得到有力的开发和验证。在方法开发过程中,必须考虑到方法的范围:

        • 在产品生命周期的哪个阶段将使用测试?

        • 什么类型的缺陷发生的风险最高?

        • 需要什么样的检漏灵敏度?

        • 产品配方会干扰CCI测试吗?

        • 包装或产品是否受测试方法的影响?

         

        阳性对照

         

        在特定产品包装配置的方法开发过程中,确定测试方法和参数,以确保CCI测试方法能够区分泄漏包装和非泄漏包装。在此开发阶段,对各种阴性对照(没有故意缺陷的包装和阳性对照(有故意缺陷的包装)进行了测试。阳性对照应根据方法的范围选择,同时考虑阳性对照的目的。表1列出了各种阳性对照的例子,包括它们的优点和缺点。

         

        现实世界的包装缺陷通常非常复杂,没有明确的直径、长度或形状,有些缺陷甚至会随着时间的推移而改变。例如,在西林瓶颈和胶塞之间使用微米大小的金属丝(图2,左图)将模拟纤维或头发粘在密封区域,这是一个现实的缺陷。然而,金属丝产生的实际泄漏路径没有很好的定义。它可以根据样品的制备、橡胶塞的弹性和卷曲压缩[3]的不同而有所不同。其他阳性对照,如放置在橡胶塞子中的微毛细管(图2,右图)具有定义的直径和路径长度,可以洞察泄漏检测灵敏度。然而,这些缺陷不太可能发生在实际的产品包装中。

         

        空的和产品填充15R西林瓶

         
        本文进一步描述了一项研究,说明了不同阳性对照对15R西林瓶的使用和行为。在本研究中,激光钻瓶和微丝放置在西林瓶颈和塞子之间作为阳性对照。使用Lighthouse仪器顶空二氧化碳分析仪分析顶空二氧化碳水平的变化,这将表明CCI的损失。
         
         
        除了空的阳性对照组外,还添加了两组不同的液体填充阳性对照。一套由装满5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液的西林瓶组成,另一套由装满PBS(1mg/mL)中5mL牛血清白蛋白(BSA)的西林瓶组成)。激光钻孔缺陷被放置在液体填充下面。对于微丝缺陷,在进行CCI测试之前,将西林瓶倒置三次,以确保填充物与缺陷处接触。对于激光钻孔的阳性对照,当缺陷被淹没在液体填充下面时,检测CCI中的损失通常会更困难。为了成功地检测,二氧化碳示踪气体首先必须克服液体的表面张力,然后才能到达顶空。使检测在液体填充产品包装中CCI的损失更具挑战性的是液体产品的检测,特别是基于蛋白质的解决方案,蛋白质可能堵塞缺陷部位。和以前一样,这项研究还包括一组阴性对照。
         

        在用示踪气体调节样品之前,基线顶空测量(T0)是为了确认瓶子里没有大量的二氧化碳。然后将各种阳性对照和阴性对照样品放置在CCI测试容器中,并进行二氧化碳过压循环30分钟。在这个预处理步骤之后,测试顶空二氧化碳(T1)。

        图3和图4显示了在T处测量的二氧化碳含量0和T1分别在激光钻孔和微金属丝阳性对照中。结果表明,在30分钟的预处理周期后,所有空激光钻孔阳性对照都很容易和一致地通过二氧化碳的显著增加来检测。

        对于液体填充的激光钻孔阳性对照,结果略有不同。所有具有至少5μm的激光钻孔缺陷的阳性对照组均使用30分钟的预处理周期进行一致和容易的检测。然而,正如液体产品堵塞缺陷的趋势所预期的那样,2μm激光钻探并没有显示顶空二氧化碳的显著增加。

        对于微金属丝阳性对照组,可以观察到样品之间更大的差异。
         
        这种变化很好地说明了微丝缺陷的现实性质,因为压缩橡胶塞将流动并部分密封在钢丝周围。总的来说,从这些测量结果可以看出,无论样品填充程度如何,微丝越大,缺陷被检测到的可能性就越大。
         
        值得注意的是,这些较小的缺陷尺寸并不代表方法的检测限。超压和保持时间都可以很容易地调整,以最终确定此或任何其他产品包装配置所需的缺陷尺寸。

         

        方法验证

         

        在方法开发过程中广泛测试,在验证期间用作定义的测试方法的一部分。使用多个操作员多次执行测试,以验证选定的阳性对照(代表关键缺陷)被检测为泄漏样本,阴性对照被通过为具有良好的CCI。

        一般来说,气体进入CCI测试,使用示踪气体和CCIT容器,能够在产品生命周期的所有阶段产生稳健的分析CCI数据。这是对传统的蓝色染料侵入试验的一个明显的改进,使用示踪气体代替液体染料法来提高灵敏度,并对气体通过泄漏进入进行分析测量。

        测试的非破坏性和分析数据的生成使CCI测试方法的进一步稳健的方法开发成为可能。这些方法可以根据产品配置进行优化,然后通过科学研究进行验证,证明了关键泄漏的检测和检测极限的确定。

         

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