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      2. -80℃存储CCIT方法开发

        无菌药品,如活病毒疫苗、基因疗法和含有活性细胞的产品通常需要在-80℃或低温温度(-196℃)下进行深冷藏存,以保持稳定性和活性。这些储存条件对包装部件构成挑战,特别是传统上用于包装这些产品的西林瓶/橡胶塞组合的密封性能。因此,需要用成熟的容器密封完整性(CCI)测试方法来证明在深冷藏存和运输过程中的密封完整性, 本文描述了在-80℃处储存西林瓶的测试方法的开发。

        当橡胶塞暴露在超低温度下时它有失去弹性和变脆的风险,包装材料(玻璃、橡胶、金属卷曲)的热膨胀系数不同意味着包装部件以不同的速度收缩,可能导致材料界面的间隙,这些因素可能导致泄露,但在这个过程中泄漏通常是短暂的,当西林瓶被带到室温时,橡胶塞恢复弹性,包装部件恢复其初始形式,西林瓶被重新密封, 这使得这些类型的缺陷很难被找到和监视。

        检测这些缺陷的一种方法是使用顶空气体侵入方法,使用示踪气体如二氧化碳存在于储存西林瓶的冰箱中,在环境条件下二氧化碳的浓度很低,很少用作顶空填充气体,当温度下降到-80℃时,由于温度的降低顶空内产生部分真空,如果存在泄漏,则储存环境中的二氧化碳将流入瓶顶空,如前所述,当西林瓶被带到室温环境下,泄漏可以重新密封,捕获储存环境中的冷二氧化碳,同时也会在西林瓶升温时产生压力的增加。

        因此,从低温环境取出的泄漏的西林瓶可以通过测量西林瓶中二氧化碳水平的升高来识别。

         

        这种用于CCI测试的顶空气体侵入方法可以在产品生命周期的开发阶段使用,包括在包装组件的初始选择期间,以确定特定的塞和西林瓶组合是否适合冷藏。

         

        案例研究

        表1 表明了选择了两个不同的西林瓶,一个2R玻璃瓶和一个2mL聚合物西林瓶,两者都使用相同的注射塞和卷曲帽,还包括完整西林瓶样品以及三组不同的激光打孔阳性对照西林瓶,西林瓶在塞密封界面有钨微线,西林瓶用针穿过塞,阳性对照应根据预期缺陷的位置选择,并应包括不同漏孔大小,以确认特定西林瓶/塞配置方法的检测极限。

        使用表1中描述的样本集进行了一项研究, 两个样本一个保存7天,另一个保存30天,都放在一个二氧化碳富集的-80℃冷柜中。这两个不同的时间点可以观察此方法对时间的依赖性(即哪些泄漏可以在7天内检测到,西林瓶储存的时间越长,是否产生更多的泄漏等等 ), 储存样品的-80℃冷柜包括一盒干冰,以建立一个二氧化碳富集环境,然后再放置瓶子。采用FMS-二氧化碳顶空分析仪进行测量,本仪器采用激光吸收光谱技术测量西林瓶顶空中二氧化碳的含量。在每次测量前,测量一组包含NIST可追踪气体混合物的火焰密封二氧化碳标准,以验证仪器的性能。图1显示了仪器在0~700.5Torr之间的线性,在储存之前对所有瓶子进行初始t0测量,以确定基线二氧化碳分压。

        图1:测得的二氧化碳分压与用NIST可追踪的气体组合物在已知的总压力下制造的火焰密封标样的预期二氧化碳分压。数据的线性拟合确认了二氧化碳分压在0至700 Torr范围内的系统响应线性(线性拟合系数R2> 0.9999)。

         

         

        图2显示了储存7天和储存30天的样本从初始T0测量开始的顶空二氧化碳含量变化。所有西林瓶的初始顶空二氧化碳含量与环境大气条件一致(~1Torr)。一旦在指定的储存期从冰箱中取出,所有的西林瓶都在环境条件下解冻大约1小时,然后再进行测量。 

        图2:在富集的二氧化碳-80℃冷柜中储存7 天或30天后,两种西林瓶类型的顶空二氧化碳含量发生变化。

         

        参考图2,在两个储存期内,总阳性对照证实了-80°C冷冻柜中富含二氧化碳,此外,所有用金属丝制备的阳性对照物显示二氧化碳含量增加,证实该方法能够在储存7天内检测出缺陷。同样,所有激光打孔阳性对照西林瓶都含有二氧化碳,可达2µm(测试的最小缺陷),最后,两种类型瓶子所有完整的西林瓶样品均保持容器密封完整性,西林瓶类型和储存时间都与泄漏的增加无关。

         

        图3总结了需要80°C存储的产品的另一项包装开发研究的结果,在-80°C冷冻柜(富含二氧化碳的环境)中储存一周后,完整的西林瓶样品也存在几处泄漏,特别是瓶塞组合2样品在-80°C储存期间出现多个CCI故障,其余两个瓶塞组合各出现一个CCI故障,研究案例强调了用于冷藏的每个瓶塞组合应进行CCI测试。

        图3:使用顶空二氧化碳气体侵入法进行CCIT的包装开发研究的示例数据

         

        意识到用示踪气体灌满储存室或解冻西林瓶可能不可行,CCI测试方法可以将冷冻西林瓶转移到装满干冰的箱子,并储存起来几天了。这种设置依赖于二氧化碳扩散流(没有总压差)到泄漏的西林瓶中,因此检测泄漏可能需要更长的时间,但它不需要用二氧化碳灌满储存室。在数小时/天之后,就可以测量其顶空二氧化碳含量。此设置可用于测试从GMP冷冻室采集的产品样品,并研究运输对干冰的影响。

         

        综上所述,顶空气体侵入测试可以用来评估储存在-80℃处的西林瓶的CCI,二氧化碳可以作为示踪气体,通过将冷冻机装满干冰,并在特定的储存期后分析顶空二氧化碳含量。或者,西林瓶可以储存在-80℃冷柜中,并转移到装满干冰的箱子,作为模拟运输过程的一种方法。这些测试可以在各种各样的西林瓶配置上执行,可以在整个产品生命周期中使用。

         

        利用激光顶空分析,对储存在-80℃的西林瓶进行CCI气体侵入测试的特点包括:

         

        •   测量是分析性的、快速的、无损的

        •   能够检测在深冷藏存过程中(暂时)泄漏的西林瓶

        •   可以对冷冻产品进行测量

        •   该技术是一个成熟的验证容器封闭完整性测试方法

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